许恒：探索个体用药领域 打造精准医学体系

2015年，美国前总统奥巴马提出“精准医疗计划”，精准医学的概念由此席卷全球。目前，中国的精准医学处于起步阶段，但以许恒为代表的科学家们，却不甘落后，他们以中国人群为核心，致力于构建属于中国自己的精准医学体系，并通过各项联系临床的科学研究，为全民健康事业提供基础支持。 

药物基因组学标记物 崭露头角

医学是个广泛的概念，但在医学前冠以精准二字，就将它的概念具体化了，与传统医学相比，精准医学对人、病、药有着更加精确地把握和认识，它是基于最新的基因高通量测序技术和生物信息学大数据分析，延伸多个分子层面，为患者提供个性化的治疗方案。

作为四川大学华西医院精准医学中心副主任的许恒，15年来，一直从事“医学遗传学和药物基因组学”的研究，主要工作都是以解决临床问题为目标进行精准医学方面的基础研究及其转化应用，特别是在遗传、体细胞和肠道微生物水平中寻找疾病易感和个体化用药标记物，以应用到疾病的临床精准预防和治疗。他本人也担任了国际权威Faculty 1000评价体系中“药物基因组学”领域唯一中国推荐专家。

多年的研究，让他在精准医学领域，有了更深入的探索和了解，他表示，不同个体对药物治疗的反应可能存在很大的差异 ,例如目前绝大部分单一药物在人群中的有效率均低于70%，特别是抗肿瘤药物的有效率更是低于30%。因此精准用药是精准医学的重要组成部分和核心，需要同时考虑药物的有效性和安全性两个关键因素。其关键就在于在基因组水平上寻找影响药物反应差异的个体化基因组特征，即药物基因组学标记物，进而将患者分群进行因人而治，提高药物使用效率的同时避免严重的药物不良反应。因此，药物基因组学研究对精准医学的重要性不言而喻。另一方面，各种新药和新疗法的问世都会伴随有效性和各种不良反应发生的个体化差异问题，决定了药物基因组学研究与时俱进的特点，从整个人类基因组水平探索这些差异的遗传学本质，可为新药研发和临床精准用药提供强有力的科学依据。

为此，许恒在药物基因组学领域展开了长时间的深入研究，例如，在国外留学期间，他以儿童脑瘤的化疗药物顺铂为研究对象，通过基于“零假设”的全基因组关联分析的方法，发现位于ACYP2基因上的一个单核苷酸多态性（SNP）遗传变异可以作为预测顺铂导致耳毒性的标记物，该SNP的风险等位基因有100%的敏感性预测顺铂使用后所引起的听力损伤，并与用药后听力受损的发生时间和严重程度呈正相关，这项研究为减少和规避顺铂带来的副作用提供了新的药物遗传标记物。许恒的这项研究的结果不但发表在了国际遗传学的顶级杂志《自然.遗传》上，还被《自然》杂志评为当月的十大研究亮点。

然而作为中国人，许恒更关注国内精准医学的发展，那时的他，发现ACYP2基因上的药物基因组学标志物在中国人群中的频率为零，也就是说它对中国人群没有临床指导价值。“我搞研究能为中国做些什么？”就是这样简单的想法，让他在2014年，毅然决定回国。

从理论到应用 坚定前行

回国后的许恒立即投身相关领域工作，他与国内相关领域的专家共同呼吁在中国人群中进行大规模原创性的药物基因组学研究，希望能制订一套适合中国人的疾病精准防治方案服务于国人。实际上，许恒已经将这个想法付诸实施，他与四川大学华西医院等多家单位的同行和临床医生进行深入的合作，通过收集临床患者的样本和详细的临床信息，结合高通量的基因组分析，已经确定和找到了一些适合于中国人的药物基因组学位点。例如儿童白血病和免疫性疾病中常用的硫代嘌呤类药物会引起的威胁生命的骨髓抑制不良反应，在欧美人中可以用位于TPMT基因上的变异来解释并指导临床用药，但是这个位点在中国人群中频率很低，无法解释在中国人群中发生率更高的药物不良反应现象。最终，许恒结合自己博士后所在实验室的研究结果，进一步在中国人群中对NUDT15基因进行全扫描，全面细致的工作，让他有了新的发现，结合中国人群特异的高频和罕见的SNP位点将预测的敏感性提高到了80%以上，特别是发现同时携带TPMT和NUDT15基因变异的患者的耐受性更低，需要大幅度降低用药量。这个研究发现的新位点不仅仅被国际药物基因组学联盟数据库收录，更是已经在国内转化到临床应用并有效降低了硫代嘌呤类药物导致的骨髓抑制。

在此成功的激励下，许恒进一步扩大合作的范围，通过多中心合作在临床收集了大量患者血液样本和他们的药物使用反应信息，通过极端法选取患者进行药物基因组标记物的筛选，包括了他克莫司相关的器官排斥和糖尿病，羟氯喹导致的视网膜毒性、化疗药物卡培他滨导致的手足综合征等，有望寻找到一批基于中国人群的原创性药物基因组学标记物。

应用是对科研成果做好的尊重，许恒在肿瘤的个体化用药研究方面也进行深耕。以中国人群中高发的胃癌，特别是预后特别差的印戒细胞癌亚型为研究对象进行全基因组测序，并通过生物信息学分析后发现了高频的CLDN18-ARHGAP26/6融合基因。重要的是，该融合基因与常规化疗的预后显著相关，即，只要患者的肿瘤细胞中存在这个融合基因就无法从目前主要的化疗方案中获益，对临床医生制订个体化的治疗方案有提供了重要的参考。进一步通过对患者肿瘤的转录组检测，许恒发现这个融合基因可以形成在血液中稳定存在的环状RNA，仅需要通过无创的方式在血液中检测该融合基因就可以提示后期化疗的敏感性，不仅提高了临床的可操作性也降低了穿刺等方法对患者的伤害。许恒团队已经将这些极具临床转化价值的药物基因组学标志物无创检测方法进行了专利申请，同时还将该模式推广到了其他恶性肿瘤的转化性研究中，为中国肿瘤患者的精准诊断提供基础。

除了寻找全新的药物基因组学标志物外，许恒还致力于将已有的标记物进行产品的转化。例如在遗传水平上，许恒团队将成熟的药物基因组学位点进行整合，并通过制作成全信息的芯片在出生时就提前了解个体可能出现的药物反应，以更有效的用药，特别是规避药物可能产生不可逆的、严重影响生活质量的不良反应。这正是许恒设计和开发有自主知识产权的精准医学SNP芯片（CBC-PMRA）的初衷，目前，该芯片已经通过了严格的指控，并在全国进行推广。

通过许恒等科学家的不断努力，未来的精准医学必将在中国大有可为，而为了尽早实现全民健康的目标，许恒一直保持初心，不断拼搏……