糖尿病治疗面临三大挑战

“消瘦、尿糖、干渴、烂足、失明”……一百年前，由于缺少有效治疗方法，饱受糖尿病并发症折磨的人们只能在绝望中等待死亡。1921年8月5日，胰岛素被从狗的胰腺中分离出后，为治疗糖尿病提供了方向，此后，Ⅰ型糖尿病从曾经的绝症变成可控的慢性病。问世百年来，从最初在动物身上提取的黏稠的棕色糊状胰岛素，到在大肠杆菌、酵母菌里人工合成胰岛素基因，使其增殖从而提取胰岛素，上亿患者因这项发明延长了生命，改善了生活质量。1923年，加拿大多罗多小镇诊所医生班廷、多伦多大学医学院生理学系主任约翰·麦克劳德凭借对胰岛素和糖尿病的研究获得诺贝尔医学和生理学奖。2021年8月，尽管胰岛素已发明整整100年，但时至今日，糖尿病依然无法被根治，这项世纪难题需要患者、医生等多方共同努力。

胰岛素发明，一场超越百年的医学接力

有关资料显示，“糖尿病”一词来自希腊语，意思是“管状”或“穿过”。在糖尿病患者的身体中，食物只是“通过”他们的身体，无法利用食物中的营养物质来获取能量。这会导致血液和尿液中积聚额外的葡萄糖。一旦患上糖尿病，儿童及成年人的生存周期仅为1—2年。

从发现胰腺与糖尿病之间的联系，再到发现胰岛素能够治疗糖尿病，这个过程充满了巧合。正是这些巧合构成了一次医学接力，最终使糖尿病患者抵达了免于死亡的彼岸。1889年，为研究人体胰腺的消化功能，德国医学家约瑟夫·冯·梅林和俄国医学家奥斯卡·明科夫斯基切除了一只狗的胰腺，结果在无意中发现，被切除胰腺的狗排泄的尿液上布满了苍蝇，这使他们意识到糖尿病与胰腺之间存在某种关系。他们认为，胰腺可能分泌一种能促使血糖降低的物质。

及至20世纪初期，罗马尼亚生理学家保罗斯库成功开发了一种能够降低糖尿病狗的血糖的胰腺提取物，在其发表的医学论文中曾指出注射该提取物具有“血糖骤降”等副作用。

1920年深秋的一个夜晚，从第一次世界大战战场归来的战地医生班廷在备课解剖和生理学时，来自明尼苏达大学摩西·巴伦的一篇署名文章《朗格尔汉斯岛与糖尿病的关系，胰腺结石症案例特别参考》引起了他的注意。文章称：作者在进行常规尸检时，遇到一例结石阻塞主胰管的特殊案例。这使得该案例身上的所有腺泡细胞全部变性萎缩、最终消失，但大多数胰岛细胞都完整存活了下来。巴伦指出，这些现象与实验结扎胰管的观察结果相似。这使得深夜挑灯读书的班廷突然闪现灵感，据《知识分子》撰文介绍显示，班廷在纸上记录下思路：“糖尿病，结扎狗的胰管，让狗活着直到腺泡退化剩下胰岛，尝试分离出内部分泌物以缓解糖尿。”

由于缺少系统性医学培训，班廷的设想欠缺严谨的科学性，但这种锲而不舍的探索精神却在无形中为发明胰岛素蹚出了一条新的道路。经人推荐，班廷结识了后来与其共同获得诺贝尔奖的麦克劳德，后者为其提供了实验室，配备了后来成为其重要实验助手的贝斯特，并为其提供了新的血糖测量方法。随着项目的推进，阿尔伯塔大学生物化学家科力普加入此项目，不到500天的时间内，无心插柳柳竟成荫。1922年1月，一个名叫莱尼·汤普森、体重仅50斤的14岁男孩生命奄奄一息，患有糖尿病的他经胰岛素纯化提取物治疗后，酮中毒症状得到明显改善，这标志着人类糖尿病临床试验首次获得显著成功。

《知识分子》指出，获得有关胰岛素及其制造方法的美国专利后，班廷、科力普、贝斯特以每人1美元的价格，将胰岛素的专利权转让给了多伦多大学董事会。这份专利转让的申请中，明确指出申请专利的初衷：“防止药物制造商粗制滥造胰岛素，使其在可信赖的厂家生产以保证产品的纯度和效力。”在从基础科研走向成果转化的过程中，“尽管四人之间存在专业竞争和人格冲突，但在守护人类健康面前达成了前所未有的一致”。

从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物、周制剂、超效速胰岛素，一百年来，这项被誉为“医学之光”的发明始终走在自我更新和优化的道路上，来自各领域的人们为守护人类血糖健康不断进行科技创新与医疗革命。

糖尿病治疗面临三大挑战，短期内无法实现根治

“在胰岛素被发现之前，糖尿病就是一个判了死刑的疾病，因为Ⅰ型糖尿病患者患糖尿病之后，平均生存时间仅有十几个月，很快就会因为缺乏胰岛素出现高血糖、酮症酸中毒、昏迷等症状导致死亡。据国际糖尿病联盟估计，截至2020年，全球现有糖尿病患者已经超过4.3亿，到2045年将有超过7亿糖尿病患者。”由国家卫生健康委人口文化发展中心主管主办的“《中国家庭报》致敬胰岛素发现100周年媒体交流会”上，北京大学糖尿病中心主任、国际糖尿病联盟西太平洋区主席纪立农表示，胰岛素发现一百年来，人类在糖尿病治疗和管理上获得了重要进展，同时也面临三大挑战：一、糖尿病新发病例主要集中在发展中国家；二、肥胖是糖尿病的主要危险因素；三、尽管有了很好的、有效的胰岛素和注射设备，但糖尿病病人仍控制不好血糖，控制血糖要朝三个方向努力。

“2021年是胰岛素发现一百周年，百年来尽管发明了众多有效药物，但是糖尿病的患病率和患病人数还在迅猛增长。尤其是像中东、亚太、非洲等发展中国家里，糖尿病的患病率呈现倍增趋势，我们看到80%成年糖尿病患者分布于低收入和中等收入国家。”

他同时引用了武汉大学中南医院的统计文章，据文中数据显示，中国已经成为肥胖第一大国，肥胖是糖尿病的主要危险因素，如果不控制肥胖，就无法控制糖尿病。

糖尿病患者面临的第三个挑战是，尽管胰岛素研发有很大进展，但未彻底解决一个问题：在注射胰岛素并且很好控制血糖的情况下，很多患者仍会受到低血糖的困扰，控制血糖要朝三个方向努力。“如何让胰岛素在控制好血糖的同时又减少低血糖，这是未来需要努力的第一个方向。”纪立农说。

医学发展了，科技进步了，有了很好的胰岛素、注射装置和血糖监测装置，但在过去20年里，胰岛素患者的血糖治疗却基本上没有改善，甚至在国际上有很多专家说胰岛素治疗是一个失败的治疗。为什么会出现这样的悖论？在纪立农看来，这是第二个需要努力的方向。“从血糖监测到治疗剂量决策再到治疗方案的落实等诸多环节都是重点，需要医生和患者共同努力，有再好的胰岛素，如果不能把它用到实处的话，也发挥不了胰岛素的作用。”

当口服药无法理想地控制患者血糖时，全球通用的标准是在糖化血红蛋白达到超过7%时考虑联合胰岛素治疗。纪立农表示，如在口服药治疗不达标、糖化血红蛋白达到7%时，就开始使用胰岛素，则会使患者暴露在高血糖时间大大缩短，从而明显减少并发症。

“统计显示，每一百万中国糖尿病患者无论是及时接受胰岛素治疗还是及时接受其他治疗，只要按照指南在不达标时就开始强化治疗，每一百万人可以节约并发症治疗费用37亿元，虽然用药数量增多，用药时长增多，但是用在药上的钱远远低于治疗糖尿病并发症的钱。当前胰岛素不能及时应用被称为临床惰性，导致其发生的主要因素来自患者、医生和我们的医疗体系，因为很多患者没有及时得到治疗调整，或者由于没有治疗调整支持系统，所以不愿意接受胰岛素治疗，因为开始胰岛素治疗之后存在着与血糖监测、剂量调整等相关的很多问题，这是目前治疗糖尿病所面对的挑战里需要努力的第三个方向。”

由于血糖波动和与血糖控制相关的治疗和精神负担，认真治疗糖尿病的患者中有20%—40%的人患有抑郁症。纪立农预测，未来二三十年之内可能不会实现根治糖尿病。“让患者远离糖尿病的困扰，需要大家一起从政策、家庭环境、社区糖尿病管理，以及从医院糖尿病诊疗上来共同努力。”纪立农说。

（《人民周刊》2021年第17期）