科学家破解肿瘤免疫治疗后复发之谜

近年来，肿瘤免疫治疗在实体肿瘤治疗以及血液病治疗中发挥了重要作用，但大部分病人经过肿瘤免疫治疗后依然会复发。弄清楚其背后的原因，是目前肿瘤免疫治疗领域最急迫的科学问题。中国医学科学院基础医学研究所研究员黄波团队研究发现，肿瘤部位细胞因子IL-2是诱导杀肿瘤的CD8+ T细胞进入耗竭的驱动因子，从而使其丧失杀肿瘤细胞的能力。相关成果1月12日在线发表于《自然—免疫》。

“肿瘤免疫治疗方法主要依赖活化的T细胞杀伤肿瘤细胞，其核心是T细胞。当前无论是免疫检查点疗法还是CAR-T细胞疗法，都是通过增强肿瘤特异性T细胞的杀伤功能实现的。”黄波表示，但T细胞杀伤过程中，会逐渐进入一种过度疲劳的状态，丧失与肿瘤细胞“搏斗”的能力，免疫学上称为T细胞耗竭。

阻断T细胞耗竭或者逆转耗竭的T细胞，使其恢复先前杀肿瘤细胞的能力，是提升临床肿瘤免疫治疗的一个关键点。然而至今为止，T细胞耗竭的始动因素还是一个谜。

论文第一作者、中国医学科学院基础医学研究所副研究员刘玉英告诉《中国科学报》，IL-2是免疫学研究领域的核心细胞因子，其为T细胞增殖、生长提供关键信号。研究发现，IL-2能够提供激活STAT5的信号, 诱导CD8+ T细胞大量合成色氨酸羟化酶1（TPH1），此酶催化色氨酸生成羟色氨酸（5HTP），而5HTP结合芳香烃碳氢化合物受体（AhR），促进AhR入核，其直接上调免疫抑制性受体（IR），如PD-1、 TIM3、 LAG3、CD39等的表达，从而诱导T细胞耗竭。研究团队还发现，肿瘤部位导致T细胞耗竭的IL-2主要来源于CD4+ T细胞。

该研究很好地阐明了T细胞耗竭机制，也再次提示机体免疫系统的复杂与两面性。

此外，研究团队设计了一系列实验，推测IL-2在肿瘤发展过程中的作用。结果发现，在肿瘤早期，阻断IL-2信号能促进肿瘤生长，这提示早期IL-2信号发挥抗肿瘤的作用。但在肿瘤中晚期，阻断IL-2信号则能抑制肿瘤生长，这又提示IL-2有抑制性功能。（记者张思玮）