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徐迎新:中西整合 护佑生命

夏天    2021-07-20 19:54:07   

徐迎新大夫曾任解放军总医院普通外科研究所副所长、研究员,全军普通外科医疗专科中心副主任、主任医师,她多年前在肿瘤治疗领域创新性的提出了以免疫治疗为核心的中西医整合绿色治疗新模式,并将该理念和所建立的技术平台延展运用到了肿瘤预防和肿瘤康复领域。

 

 

在提出该模式前,她与许多从事肿瘤治疗与研究的科学家和肿瘤患者一样,期望化疗、放疗能清除手术未切净的肿瘤细胞,以有效防止肿瘤的复发转移。但现实却无法满足人们的期待。例如临床上看到的大多数消化系统肿瘤对化疗并不敏感,无法阻止肿瘤的复发和转移。此外,化疗和放疗包括靶向药物对于失去手术机会的肿瘤或手术后复发/转移病灶的抑制也往往是暂时的。特别要指出的是,全身化疗、放疗作为一把双刃剑,在杀伤肿瘤细胞的同时,也杀伤免疫细胞,减弱了免疫系统对细胞突变的监管。为此,她的团队专门设计了实验,从胃肠肿瘤患者手术切除的肿瘤组织中分离肿瘤细胞,同时分离该患者外周血免疫细胞进行体外培养,并在培养体系中加入不同浓度临床常用化疗药物的单药或联合用药,同步观察化疗药物对肿瘤细胞和免疫细胞的作用。研究发现,不同患者表现不同,大体分为三种情况:1)肿瘤细胞对化疗方案十分敏感,但其免疫细胞也同样敏感,即杀敌一千自损一千;2)肿瘤细胞对化疗方案不敏感,但其免疫细胞却对化疗药物十分敏感,即杀敌两百自损九百;3)肿瘤细胞对化疗方案有一定敏感度,但其免疫细胞对化疗药物不太敏感,即杀敌五百自损三百,可见只有第三种情况下,患者化疗才有意义。她认为,术后如何保护好患者的预存免疫功能,以及如何恢复和重建患者低能或失能的免疫系统才是肿瘤术后治疗的关键。后来国际上发表的关于放疗与免疫细胞之间关系的科学文献也表明,不同种小鼠同样体积的移植肿瘤,给予同样剂量的放疗,缺乏免疫细胞(T淋巴细胞)小鼠的移植肿瘤不但不缩小反而会增大,而具有完整免疫系统(无T淋巴细胞缺陷)小鼠的移植肿瘤放疗后才会缩小,方能显现出放疗的疗效。因此,要想实现对肿瘤治疗的突破,就要走出传统的治疗策略和模式,应从处理肿瘤病灶和调整机体免疫状态两方面来重新考虑肿瘤综合治疗问题。

徐大夫在国家“863”项目和国家自然科学基金及企业资金的资助下,在时任普通外科研究所所长及普通外科主任李荣教授的大力支持下,以及与副主任杜晓辉教授的长期合作中,在301医院普通外科建立并不断完善了围手术期及术后全程肿瘤特异性免疫细胞治疗的研究与转化医学平台,并对该项技术进行了不断的深耕探索。

在基础研究方面:建立了各种常见肿瘤的小鼠皮下模型、体外肿瘤三维培养模型、人源胃癌和直肠癌裸鼠原位模型、小鼠原位肝癌手术模型及工程化类淋巴组织修复模型、结肠癌淋巴道转移模型、人源免疫细胞体内抑瘤观察模型;荧光活体成像系统对人免疫细胞在裸鼠原位胃癌模型的体内分布进行动态示踪;临床级肿瘤抗原致敏DC、CTL、TIL、TDLN、NK、CIK细胞体外大规模培养扩增技术平台;完成了系统的免疫细胞过继转移临床前研究和各种治疗机制研究,特别是观察到正向和负向神经介质对肿瘤细胞和免疫细胞的不同影响。

在临床方面:该免疫细胞过继转移疗法作为三类新医疗技术,经301医院伦理委员会论证,上级医疗卫生主管部门批准,进行了2年临床研究,未发现Ⅱ级以上不良反应,证明该医疗技术是安全的。在获得了近期和初步疗效后,进一步获得上级医疗卫生主管部门批准进行了规模化临床应用。徐大夫提出了围手术期及术后全程免疫细胞过继转移治疗实体肿瘤的具体方案:联合三种自体免疫细胞,包括肿瘤抗原致敏DC、抗原致敏DC诱导活化特异性细胞毒性T细胞(DC-AT/DC-CTL),细胞因子及抗体活化扩增T/NKT(ATC);分别经皮内、胸腔/腹腔内及静脉内不同途径输入体内,迅速补充免疫活性细胞,并快速作用病灶部位;以及与化疗、放疗、靶向药物或免疫检查点抑制剂有机结合的新医疗技术方案,并尝试了利用各种微创化治疗技术将效应性免疫细胞靶向肿瘤局部。迄今该团队已经完成数千例次各种肿瘤的免疫治疗,获得了丰富的真实世界证据,使许多肿瘤患者获益,证明了该疗法在特异性或非特异性杀伤肿瘤的同时,有效增强了患者的整体免疫能力、平衡了炎症反应。尤其是对胃肠癌患者,该疗法与传统治疗相比,获得三年和五年的生存率显著提高。而安全,可靠,更是成为该疗法的标签。该项目历经近20年,先后有数十名研究生、技术人员和一线临床医护人员参与了该项目的基础与临床研究及临床应用,获得了301医院其它肿瘤相关学科主任们以及其他三甲医院专家们的大力支持与合作。

此外,徐迎新团队还逐步建立和完善了人体免疫细胞表型分析、细胞因子分泌、免疫细胞体外杀伤、T细胞受体克隆化及多态性分析等预存免疫状态及治疗后免疫功能监测与评估技术平台、肿瘤患者肿瘤组织细胞和外周血淋巴细胞同步药敏检测技术等,用以指导免疫治疗方案的制定和疗效的评估。

在临床实践中,徐大夫发现,像其它西医治疗肿瘤的方法一样,免疫细胞治疗也同样有其局限性。同样的患者,用同样的免疫细胞疗法,有的患者疗效令人惊叹。例如有两位晚期前列腺癌患者倂多处骨转移,其它常规疗法无效,应用前述特异性免疫细胞治疗,一例患者仅仅治疗一个疗程,三个月后竟然体内原发和转移病灶完全消退;另外一例患者仅用了两个疗程亦获得很好的疗效,这两例患者分别观察了3年和5年均无病生存。而同时临床也观察到有些患者使用同样的免疫治疗可以短暂获益,但最终仍然无法挽回生命。

中西医整合,是徐迎新大夫探索的新型抗癌医疗模式。她在探索西医方式治疗的同时,开始认真地学习中医理论并拜中医为师,在学习过程中,她认识到,中医药治疗恶性肿瘤有着悠久历史,具有独特、完整的科学体系;蕴含着系统论和个体化治疗的先进思想,具有整体观、多靶点和持久性的优势;在改善人体的整体内环境,延长生命,改善生存质量方面确有疗效。“扶正培本”虽然是中医治疗肿瘤的主要治则之一。然而,通常中医在肿瘤治疗全程中介入较晚。相当多患者直到放化疗出现严重副作用甚至不能耐受时才寻求中医治疗。此时单纯应用中医药来“扶正培本”很难达到理想的效果。唯有中医药与免疫细胞技术结合,二者相得益彰,发挥1+1>2的协同作用,方可更快获得中医药的“扶正培本”效应。中医个体化辩证施治所用的化痰祛湿、活血化瘀、清热解毒、健脾养胃等治则的多靶点综合作用对人体整个内环境和局部微环境的调整,不仅可以巩固免疫治疗的疗效,并且对改变肿瘤生长的土壤都会起到重要作用。因此,她看过的病人都会被告知,一定要去看中医。

此外,传统中医十分重视身心灵整体调节,徐大夫也十分重视患者的心理治疗,并且逐步认识到,心理因素是影响免疫治疗的关键性因素。因为肿瘤是一种全身性疾病,也是一种心因性疾病,是人体神经-内分泌代谢-免疫轴的整个系统发生了紊乱。她一方面花大量的时间与患者及家属进行“话疗”,另一方面与心理咨询师合作,对患者进行催眠等专业性干预,收到了好的效果。有一例老年结肠癌患者四年内反复复发,已经历了两次手术和两种方案化疗。在他的结肠肿瘤第三次复发时,在手术后内科放弃化疗,基因检测又不适合靶向治疗的情况下找到徐大夫。原计划患者术后给予免疫细胞治疗三个周期。第一治疗周期结束后,由于一次成功的催眠治疗,在潜意识层面以正面的暗示替换掉患者原有的负面信息,改变了患者的心理状态。随后查其外周血淋巴细胞比率迅速升至正常值高限40%,因而取消了第二和第三周期免疫治疗。该患者现已经观察随访到第四年,仍然健康的生存。这是符合现代生物-心理-社会医学模式的典型案例。根据该医学模式,医生不仅要关心病人的躯体,而且要关心病人的心理;不仅要关心病人个体,而且要关心病人的家属、关心社会。

目前,徐迎新小组正在不断探索和完善以免疫治疗为核心的中西医整合的抗肿瘤绿色治疗模式。即,对一位肿瘤患者,首先进行个体化总体治疗方案的顶层设计,然后分步实施,系统跟踪。首先选择外科及其它微创技术,或适当剂量放疗,尽最大可能减少肿瘤负荷;术前抽血制备免疫细胞,术中留取肿瘤组织制备DC疫苗,术后全身创伤炎症反应后免疫低下时,亦是干细胞及大量炎性细胞因子或生长因子释放并进行组织修复时,尽早开始多种免疫细胞联合输注,保留预存免疫功能,加强免疫监视,清除残留肿瘤细胞;其后适当化疗,清理脉管中残留肿瘤细胞,降低抑制性免疫细胞亚群及血中白细胞总数,腾留空间,为继续回输免疫细胞,修复与重建自身抗肿瘤免疫功能打下基础;尽早实施中医的内治与外治,调整人体的整体内环境和局部微环境;将西医的营养学与中医的养生学相结合,同时补充益生菌,调整肠道微生态。而对患者及其家属的心理治疗和心理辅导应该贯穿始终。

无论是我国传统医学关于治未病、治欲病和治已病的分类,还是世界卫生组织提出的三级预防原则都告诉我们,疾病应该早防早治。当前我国肿瘤发病率很高,许多人处于亚健康状态,癌症的预防和早诊早治任务艰巨。徐大夫退役后曾在北大医疗康复医院建立了我国第一个肿瘤预防与康复中心,将常规体检、肿瘤早筛、免疫功能评估,以及免疫调节、中医调理、心理调节和营养与肠道微生态调节融为一体,实施肿瘤预防-治疗-康复一站式服务,建立了一整套新技术平台和临床流程,取得了宝贵的临床综合治疗与康复经验及健康管理经验。其与河北博海生物合作通过外周血肿瘤多肽组学方法对26种常见肿瘤进行高通量早期筛查,联合免疫状态评估和免疫干预等,对肿瘤亚临床状态进行预防性处理,为肿瘤的防治探索了一条新路,同时也为失去手术机会或术后复发却未曾留下肿瘤组织而无法制备抗原的患者提供了精准免疫治疗的机会。

作为医者,徐迎新大夫根据自己长期在癌症方面的研究、临床治疗和康复实践撰写了《探索·癌症——一位医者的工作札记》一书。她想让更多患者和家属了解癌症的真相,帮助他们战胜疾病。就像她一直所坚持的那样,以最小的伤害帮助患者与癌症做斗争,即,以恢复/重建患者自身免疫功能或自我疗愈能力为核心,走出中国特色的综合性绿色治疗之路,引领癌症患者走向康复。

在谈到她做了这么多工作,为何很少看到她发表SCI文章时,她说:人的时间和精力有限,我国每年有四五百万新发的癌症患者等待救治,有近三百万癌症患者失去生命。我们是在为拯救生命抢时间。文章就让学生们去写吧。尽管非常清楚发表SCI文章的数量和影响因子高低对报科技奖项,对个人提职称和拿待遇十分重要,90年代在美国做博士后研究时也练就了写SCI文章的本事,但仍然不愿意花更多精力和时间在那些方面。况且她认为以发表文章为目的和以治疗病人为目的在临床上的一些做法是不同的。前者要求群体治疗趋于一致,有时需要削足适履;而后者要为每一位患者制定适合的最佳方案。可以说临床治疗的水平体现在高度个体化上。

无论何时,医者都是患者的希望,这是信任,也是责任。40余载,匆匆而过,科技日新月异,但徐迎新大夫未曾有一刻停歇,还在忙着培养学生和新治疗理念与模式的传承人。“只要患者需要,我们就在。”简单而坚定的话语,已经画出了未来的事业蓝图。

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