上海药物所揭示E6AP活性动态调控分子机制

江庆龄 2024-04-30 11:19:50 中国科学院上海药物研究所

4月26日，中国科学院上海药物研究所研究员余学奎、罗成团队合作，利用冷冻电镜技术分别解析了HECT型泛素连接酶家族E6AP蛋白、人乳头瘤病毒（HPV）的癌蛋白E6结合E6AP不同构象复合物的结构，并结合分子动力学模拟分析和生化实验，系统揭示了E6AP活性动态调控的分子机制。相关研究发表于《自然—通讯》。

E6会劫持E6AP的泛素连接酶活性，导致肿瘤抑制因子p53的异常泛素化与降解，其结果与多种HPV阳性癌症的发生发展有关。此外，E6AP活性的缺失/减弱和增强分别与天使综合征、自闭症谱系障碍有关。

研究团队利用冷冻电镜技术，解析了E6AP/E6二元复合物的高分辨率结构，发现了复合物新颖的组装模式，并成功捕获五种不同状态的空间构象，提示复合物结构代表了泛素转移的构象连续体。功能实验进一步揭示了E6AP实现底物泛素化的结构基础，在此基础上解析了E6AP全长单体的冷冻电镜结构。

基于此，研究团队首次提出E6对E6AP酶活性的动态调节机制，并发现一些与天使综合征和自闭症谱系障碍相关的E6AP突变位于该延伸的α1-helix区域，提示出这些突变可能影响α1-helix的稳定性，进而导致E6AP功能障碍。

（责编：赵珊）

人民周刊网版权及免责声明：

1.凡本网注明“来源：人民周刊网”或“来源：人民周刊”的所有作品，版权均属于人民周刊网（本网另有声明的除外）；未经本网授权，任何单位及个人不得转载、摘编或以其它方式使用上述作品；已经与本网签署相关授权使用协议的单位及个人，应注意作品中是否有相应的授权使用限制声明，不得违反限制声明，且在授权范围内使用时应注明“来源：人民周刊网”或“来源：人民周刊”。违反前述声明者，本网将追究其相关法律责任。

2.本网所有的图片作品中，即使注明“来源：人民周刊网”及/或标有“人民周刊网(www.peopleweekly.cn)”“人民周刊”水印，但并不代表本网对该等图片作品享有许可他人使用的权利；已经与本网签署相关授权使用协议的单位及个人，仅有权在授权范围内使用图片中明确注明“人民周刊网记者XXX摄”或“人民周刊记者XXX摄”的图片作品，否则，一切不利后果自行承担。

3.凡本网注明“来源：XXX（非人民周刊网或人民周刊）”的作品，均转载自其它媒体，转载目的在于传递更多信息，并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。

4.如因作品内容、版权和其它问题需要同本网联系的，请在30日内进行。

※ 联系电话：010-65363526 邮箱：rmzk001@163.com

上海药物所揭示E6AP活性动态调控分子机制

人民周刊微信公众号

人民周刊微博

热点话题

热门视频